三大上皮预警素的发现，实现治疗从下游抑制到源头阻断的思路革新。
气道上皮细胞受过敏原、呼吸道病毒、空气污染物等外界刺激后，会主动释放一类启动免疫级联反应的信号因子，统称为上皮预警素，关键成员即胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白介素（IL）-33、IL-25。三类预警素作用于炎症通路上游，可激活树突状细胞（DCs）、2型固有淋巴细胞（ILC2s）、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及2型辅助性T细胞（Th2），共同介导哮喘失衡的气道免疫反应 [1-4] 。
尽管三者作用靶细胞存在重叠，但在细胞来源、释放时序、受体结合模式、介导的炎症程序上存在差异。本文系统梳理TSLP、IL-33、IL-25各自独特的细胞来源、调控通路、免疫效应及气道重塑相关作用，对比三者在哮喘炎症发生、发展全程中的分工与协同机制，为异质性重度哮喘的精准靶向治疗提供理论依据，同时梳理该领域后续研究方向。
三大气道预警素：功能各异、协同交织的炎症调控网络
随着 气道炎症机制研究的逐步深入， TSLP、IL-33与IL-25 三类上皮源性细胞因子被统称为“上皮预警素” 。三者在哮喘气道炎症调控网络中承担 差异化功能 ，通路间既存在交叉协同效应，又具备 不可替代 的生物学功能，共同搭建起一套相互联动的气道炎症调控体系 [1-4] 。
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TSLP：介导2型与混合型炎症的中枢放大器
TSLP在上皮细胞预警素中占据独特地位，其表达完全依赖基因转录调控，存在明显表达延迟。这一特性决定TSLP并非组织损伤早期的即刻预警信号，而是炎症持续放大的核心驱动因子，承接上皮初始刺激信号，衔接下游适应性免疫应答，该特征对机制研究与临床靶向治疗均具备关键指导价值 [4] 。
■细胞来源、刺激因素与遗传调控
TSLP的表达受转录和表观遗传机制的调控。气道上皮接触变应原、病毒RNA及氧化应激刺激后，可激活核因子κB（NF-κB）、信号转导与转录激活因子（STAT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，多条通路共同作用于TSLP基因启动子，诱导TSLP合成释放；同时TSLP基因位点的遗传多态性，与哮喘发病易感性、患者临床表型密切相关 [4] 。
■靶细胞活化与2型气道炎症驱动机制
TSLP通过TSLPR/IL-7Rα异二聚体受体复合物激活DCs、ILC2s、CD4 + T细胞、NK细胞、B细胞、巨噬细胞及肥大细胞等多种免疫细胞。作用于DC时，TSLP上调分化簇（CD）80/CD86/OX40配体表达，诱导C-C基序趋化因子配体（CCL）17/CCL22分泌；DCs迁移至引流淋巴结后，可诱导初始T细胞向Th2细胞极化。Th2细胞分泌IL-4，该细胞因子能够介导B细胞发生免疫球蛋白E（IgE）类别转换，进而促使肥大细胞发生脱颗粒反应；与此同时，TSLP可直接活化2型固有淋巴细胞与Th2细胞，诱导二者生成IL-5与IL-13，最终引发嗜酸性粒细胞炎症以及气道高反应性等典型2型炎症表现 [4] 。
■介导非2型炎症、气道重塑及临床意义
当机体处于促炎微环境时，TSLP可诱导DCs分泌IL-23与IL-6，推动初始T细胞分化为Th17细胞；Th17释放IL-17A，最终诱发中性粒细胞炎症，这也是抗TSLP单克隆抗体对非嗜酸粒细胞性哮喘同样有效的核心机制。
在气道重塑进程中，TSLP多重参与气道结构性损伤：诱导巨噬细胞向促纤维化M2型极化；通过上调（VEGF）促进气道新生血管生成；刺激气道平滑肌细胞迁移，介导气道平滑肌与肥大细胞交叉活化；促进肺成纤维细胞大量合成胶原，多重效应共同诱发气道壁增厚、上皮下纤维化等不可逆气道重塑病变 [4] 。
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IL-33：连接急性上皮损伤与气道功能障碍的关键介质
IL-33的生物学特征与TSLP存在区别：该分子提前合成并储存于气道上皮、内皮细胞核内，属于典型损伤相关分子模式（DAMP）分子；仅在细胞坏死、气道上皮屏障破损时快速释放，无需新蛋白合成，可即刻启动炎症信号 [4] 。
■细胞来源与活化释放形式
IL-33主要由气道上皮细胞和内皮细胞储存。病毒感染、氧化应激和过敏原蛋白酶均可导致其释放。释放的全长IL-33可被蛋白酶切割为更短、活性更高的“还原型”亚型，也可被氧化为“氧化型” [4] 。
■信号通路与疾病表型关联
不同形式的IL-33激活不同的信号通路。还原型IL-33主要通过致瘤抑制蛋白2（ST2）受体和白介素1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）复合物发出信号，激活髓样分化蛋白88（MyD88）依赖性通路。它与疾病的严重程度、气流受限以及对激素治疗反应不佳密切相关。
氧化型IL-33则独特地触发晚期糖基化终末产物受体/（RAGE/EGFR）介导的非经典信号通路，这可能与其在促进上皮修复和气道重塑中的作用有关，如促进杯状细胞分化 [4] 。
■炎症协同放大作用
尽管IL-33是刺激ILC2有效的已知信号分子之一，但它本身并不能独自启动强大的炎症反应。它需要与TSLP或IL-25协同作用，才能有效地增强ILC2的存活与活化，进而放大嗜酸性粒细胞性炎症 [4] 。
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IL-25：维持慢性2型气道免疫的关键因子
IL-25又称IL-17E，在三类预警素中定位独特：不启动急性早期炎症，重要功能是稳定、维持已建立的慢性2型气道炎症，尤其适用于以气道黏液高分泌、激素治疗不敏感为特征的哮喘表型 [4] 。
■细胞来源与表达调控
IL-25主要由气道特殊化学感应上皮细胞-簇细胞合成分泌。与IL-33屏障破损后被动释放不同，IL-25是簇细胞在长期慢性上皮应激刺激下，持续、可控地主动分泌，不依赖急性组织损伤 [4] 。
■靶向细胞与信号通路
IL-25结合IL-17RA/IL-17RB异二聚体受体复合物，通过衔接蛋白Act1向下传导信号，依次激活NF-κB、MAPK、C/EBP等转录程序，信号持续缓慢释放，是区别于IL-33、TSLP的核心特征 [4] 。
■免疫协同与气道黏液调控作用
IL-25核心功能为扩增、稳定致病性ILC2亚群：提升ILC2代谢活性、延长细胞存活周期，诱导产生激素抵抗型ILC2，持续分泌IL-5、IL-13，维持长期慢性2型炎症。同时IL-25可与TSLP、IL-33任意组合协同，进一步提升ILC2存活能力，放大气道炎症。此外，IL-25直接驱动杯状细胞分化和黏蛋白5AC（MUC5AC）表达上调，是气道黏液高分泌和管腔阻塞的直接原因之一 [4] 。
总之，三大预警素构成了一个精密的时序性调控网络：IL-33是“即时警报器”，在组织损伤时第一时间发出信号；TSLP是“中央放大器”，负责将预警信号扩大并持续传递给适应性免疫系统；IL-25则是“慢性维持者”，确保长期的2型炎症状态得以持续 [4] 。
临床转化瓶颈：上皮预警素靶向疗法现存难题与研究展望
基于三类上游预警素的核心致病机制，靶向该通路的生物制剂已实现临床转化，改变既往仅针对下游炎症因子干预的哮喘治疗模式。但从基础机制研究落地至临床精准诊疗，该类靶向疗法仍存在多项亟待解决的现实难题。
生物标志物缺乏： 与临床中常用的嗜酸性粒细胞计数和呼出气一氧化氮分数（FeNO）不同，目前尚无公认的、可用于指导患者筛选的TSLP、IL-33或IL-25阈值用于患者分层筛选。这限制了临床试验中患者选择的精准性 [4] 。
头对头比较的缺失： 目前尚无任何已发表的、将预警素靶向药物与现有的下游生物制剂进行直接比较的临床试验。这是临床决策中一个亟待解决的关键环节 [4] 。
长期安全性未知： 上皮预警素参与机体天然防御，可调控抗病毒干扰素应答；长期阻断TSLP/IL-33/IL-25信号通路，是否削弱人体抗病毒、抗细菌免疫功能尚不明确，需依托上市后长期随访、真实世界研究持续监测安全性风险 [4] 。
人体组织数据不足： 目前关于预警素的许多机制性证据（特别是IL-25和簇细胞的功能）很大程度上来源于体外细胞培养和鼠类模型。针对人类哮喘气道样本开展的IL-25、簇细胞分层、系统性研究仍鲜少，人体临床证据有待补充完善 [4] 。
小结：
TSLP、IL-33、IL-25在哮喘发病中各司其职、功能互补：TSLP为转录依赖的中枢放大器，可覆盖各类哮喘内型；IL-33为预储存DAMP分子，主导急性哮喘发作、激素抵抗（病毒诱发型哮喘尤为突出）；IL-25由簇细胞分泌，负责维持慢性炎症，介导黏液高分泌型哮喘。靶向上游预警素标志哮喘治疗从下游阻断向源头干预的范式转变。未来需加速生物标志物开发、开展头对头试验、完善长期安全性数据，并加强人组织水平研究，以真正实现预警素靶向治疗的精准化。
参考文献：
[1]Dorscheid D, Gauvreau GM, Georas SN, et al. Airway epithelial cells as drivers of severe asthma pathogenesis. Mucosal Immunol. 2025;18(3):524-536.
[2]Wang YH, Angkasekwinai P, Lu N, et al. IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells. J Exp Med. 2007;204(8):1837-1847.
[3]Camelo A, Rosignoli G, Ohne Y, et al. IL-33, IL-25, and TSLP induce a distinct phenotypic and activation profile in human type 2 innate lymphoid cells. Blood Adv. 2017;1(10):577-589.
[4]Sneha H R, Yarava Dhanush, Cuddapah Rajaram, et al. Epithelial alarmins TSLP, IL-33, and IL-25 in asthma pathogenesis: mechanistic roles and therapeutic implications.Mol Biol Rep. 2026 May 26;53(1):828
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